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Time Matters: Circadian clock could control cancer

Our body clock, or “circadian” clock, normally cycles daily and is synchronized to environmental patterns of light and dark. Cells also have a separate schedule known as the cell cycle, which guides the timing of cell division and multiplication. Both cycles can be disrupted in cancer, and while cell cycle disruption is known to cause uncontrollable cell replication and tumor growth, the relationship between the circadian clock and cancer is less well characterized.

Time Matters: Circadian clock could control cancer

Molecular biologist Angela Relógio was surely fated to work in this area of research, with a surname that means “clock” in Portuguese. With colleagues, she investigated what happened in healthy mouse cells when they perturbed three proteins: the tumor suppressors INK4a and ARF, and RAS, which is inappropriately activated in about a quarter of all human tumors. The researchers discovered that RAS, which was already known to control the cell cycle, also controls a cell’s circadian clock and exerts its effects via INK4A and ARF. The cross talk they found between the circadian cycle and the cell cycle suggests that the circadian clock may play a role in suppressing cancer, and its disruption may promote carcinogenesis. Relógio believes her findings suggest “that the clock is likely to act as a tumor suppressor, and that it is of advantage for cancer cells to circumvent circadian control. One cannot stop wondering whether disrupted circadian timing should be included as a next potential hallmark of cancer.” Some recent studies have proposed the use of chronotherapy in cancer treatment, with patients’ sleep-wake cycles being adjusted in an attempt to reset their biological clocks. These new findings would support the incorporation of the circadian cycle as well as the cell cycle into our understanding and treatment of cancer.

PLoS Biol 2017  The Ink4a/Arf locus operates as a regulator of the circadian clock modulating RAS activityImage Credit: Relógio et al., 2017;  Press release: Beth Baker (PLOS Bio), Angela Relógio

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Hält die innere Uhr die Krebserkrankung in Schach?

Charité-Wissenschaftler entdecken neuen krebsvorbeugenden Mechanismus

Sie steuert unseren Schlaf, unser Appetitgefühl und unsere Temperatur – die biologische Uhr gibt unserem Körper den Takt vor. Doch welche Rolle spielt sie in der Behandlung von Krebs? Forscher der Charité – Universitätsmedizin Berlin fanden jetzt heraus, dass die innere Uhr die Zellvermehrung reduzieren kann. Die Ergebnisse sind in der Fachzeitschrift PLOS Biology veröffentlicht. (…) Das Team um Privatdozentin Dr. Angela Relógio vom Molekularen Krebsforschungszentrum und Institut für Theoretische Biologie untersuchte das Zusammenspiel zwischen Uhr- und Zellzykluskomponenten und den dysregulierenden und hyperaktiven Effekten eines Proteins namens RAS, das bei etwa einem Viertel aller Krebserkrankungen verändert nachzuweisen ist. Die Wissenschaftler konzentrierten sich zudem auf zwei weitere Proteine (Ink4a und Arf), die bekannt dafür sind, Tumorerkrankungen zu unterdrücken. Im Zuge ihrer Forschungen konnten sie nachweisen, dass RAS, das für die Zellvermehrung verantwortlich ist, das Zusammenspiel von innerer Uhr und Zellzyklus beeinträchtigen kann. (…) „Aufgrund unserer Ergebnisse im Zellmodel scheint es, dass die Uhr wahrscheinlich als Tumorsuppressor wirkt und dass es für Krebszellen von Vorteil ist, die zirkadiane Kontrolle zu umgehen“, erklärt die Krebsforscherin Relógio, deren Nachname auf Portugiesisch passenderweise Uhr bedeutet. „Man kann nicht aufhören, sich zu fragen, ob ein unterbrochenes zirkadianes Timing als nächstes potenzielles Kennzeichen von Krebs aufgenommen werden sollte“, ergänzt sie.

In ihren nächsten Schritten fokussieren sich die Wissenschaftler auf umfassende Studien in zellulären Modellen. Dabei wird die Behandlung mit verschieden Chemotherapeutika simuliert, um den Einfluss der biologischen Uhr auf die Behandlung noch weiter zu präzisieren. Die neuen Erkenntnisse unterstreichen bisher publizierte Chronotherapiestudien und die Relevanz der biologischen Uhr. Um maximale Behandlungsergebnisse zu erzielen, sollte die Krebstherapie überdacht und die individuelle innere Uhr eines Patienten im Rahmen der Therapie berücksichtigt werden.

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Pressemitteilung-Charité, 13.12.2017


O seu relógio biológico anda fora de horas? Acerte-o se quer prevenir doenças

Alterações no relógio interno, como aquelas causadas pelo trabalho por turnos, podem levar ao aparecimento de cancro. Angela Relógio estuda esta relação na maior universidade de Medicina da Europa. (…) Quando, nos anos 1980 e 1990, os três investigadores norte-americanos vencedores do prémio Nobel da Medicina 2017 descobriram os primeiros genes envolvidos na regulação do relógio biológico, estavam longe de imaginar as implicações que a descoberta poderia ter em diversas áreas da saúde e bem-estar. (…) A equipa de Angela Relógio, investigadora na Charité — Universidade de Medicina de Berlim, vai continuar na mesma linha, uma área ainda pouco estudada, segundo a investigadora: o estudo de como o relógio interno controla os mecanismos tumorais. (…) Conhecendo bem o mecanismo, e a forma como as alterações no relógio biológico podem levar ao aparecimento de um tumor, pode tentar-se reverter o processo, tentando acertar o relógio novamente. Ou tentando silenciar o gene que provoca as modificações. Ou mesmo encontrando os momentos adequados adequados para realizar a quimio ou radioterapia. (…)Angela Relógio defende mesmo que cada um deveria “ouvir” o seu relógio interno e adaptar as atividades ao longo do dia para que conseguisse ter uma maior produtividade. E lembra que o relógio biológico dos adolescentes é diferente do relógio dos adultos. Os adolescentes estão programados para acordar mais tarde e ir dormir mais tarde. Obrigar os alunos a acordarem todos os dias muito cedo faz com que eles se sintam toda a semana em jet lag. (…)As mudanças de fuso horário, que provocam a sensação de jet lag, são outro dos momentos em que os nossos relógios internos ficam desalinhados. “Quando viajamos da Alemanha para Nova Iorque, a cabeça pode já estar em Nova Iorque, mas o estômago ainda estar nos Açores”, exemplifica Angela Relógio. Como a luz é o principal regulador do ritmo circadiano, o relógio central, localizado no hipotálamo (no cérebro), acerta os ponteiros rapidamente, mas demora ainda algum tempo a sincronizar todos os outros relógios do corpo. (…) A alimentação é outro dos estímulos que controla o relógio biológico. (…) Pelo mesmo motivo, não deve fazer exercício físico antes de ir para cama: a atividade física é outro dos estímulos externos que controlam o ritmo circadiano.(…) Se quer descansar melhor, precisa de ir desligando os ecrãs e diminuindo a luz para que, à medida que o escuro aumenta, aumente também a produção de melatonina e o cansaço abra finalmente a porta ao João Pestana.

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Observador,  October 2017, Vera Novais

 

 


Chronotherapie – Krebsbehandlung zur richtigen Zeit

Essen, schlafen, wachen – die innere Uhr gibt unserem Körper den Takt vor. Forscher der Charité wollen herausfinden, wie der Biorhythmus auch die Wirkung von Medikamenten beeinflusst. Ihre Erkenntnisse könnten die Krebstherapie verbessern.

In jeder unserer Zellen tickt eine eigene innere Uhr, die einem Rhythmus von etwa 24 Stunden folgt. (…). Dieser Rhythmus wird dem Menschen am ehesten bewusst, wenn die innere Uhr etwa bei einem Jetlag aus dem Takt gerät. So wird man nach einem Flug von Berlin nach New York von Schlaflosigkeit oder völliger Übermüdung geplagt. „Das bedeutet nichts anderes, als dass die Gehirn-Uhr bereits in New York angekommen ist, wohingegen sich die Leber-Uhr noch auf den Azoren und die Haut-Uhr in Berlin befindet. Es dauert eine Weile, bis diese verschiedenen Uhren das Signal der Gehirn-Uhr empfangen haben und alle wieder synchronisiert sind“, erklärt Krebsforscherin Angela Relógio, die an der Charité Berlin die molekularen Mechanismen der inneren Uhr untersucht und dabei vom Bundesforschungsministerium im Rahmen der Systembiologie-Förderung unterstützt wird. (…)„Sobald Menschen jedoch permanent gegen den normalen Biorhythmus arbeiten müssen, kann dies auf lange Sicht krank machen“, sagt Relógio. (…) Relógio und ihr Team vergleichen die molekularen Mechanismen der inneren Uhr von gesunden mit denen von kranken Zellen. Sie wollen insbesondere herausfinden, wie die jeweiligen Zellen zu verschiedenen Zeitpunkten auf äußere Einflüsse wie Medikamente reagieren. Diese Erkenntnisse sind von zentraler Bedeutung etwa für die Chemotherapie von Krebspatienten. „Die Therapie ist dann am effektivsten, wenn die Tumorzellen sich gerade teilen und damit am besten bekämpft werden können“, sagt Relógio. Zugleich gibt es Zeitfenster, in denen die Arzneien für die gesunden Zellen weniger giftig sind und somit weniger Nebenwirkungen verursachen. (…) „Ideal wäre es, wenn dem Erkrankten das Medikament mit einer Art Pumpe verabreicht würde. Diese könnte angepasst an seinen Biorhythmus mal mehr und mal weniger Wirkstoff freisetzen“, beschreibt Relógio. (…) Relógio hofft, dass auch der Medizin-Nobelpreis für die Erforschung der inneren Uhr zur Anerkennung der Chronotherapie beitragen wird. Die Frau, deren Namen auf Portugiesisch „Uhr“ heißt, ist sich sicher: „Jetzt werden auch Patienten ihre Ärzte fragen, was es mit der inneren Uhr auf sich hat.“

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BMBF, October 2017


Prepare-se, vai estar em jet lag pelo menos até terça-feira

Quando acordar este domingo, há vários “relógios” no seu corpo que vão estar baralhados e a culpa é da mudança da hora para a chamada hora de inverno. (…) Em entrevista à TSF, Ângela Relógio, investigadora na Charité- Universidade de  de Berlim, explica que com a menor intensidade da luz no inverno, o relógio central no cérebro, que até se adapta rapidamente, precisa de tempo para enviar sinais e acertar a hora nos “relógios” que existem em todas as nossas células.  A equipa desta investigadora portuguesa tem estudado a maneira como o relógio interno controla os mecanismos tumorais e como a alteração dos ciclos circadianos (os ciclos diários que controlam as funções biológicas) pode ser nefasta para a saúde. (…) A diferença horária entre a hora a que acordam à semana e ao fim de semana coloca os adolescentes numa espécie de viagem por vários fusos horários, sempre em jet lag. Nesta entrevista à TSF, a partir de Berlim, Ângela Relógio admite que é apenas uma coincidência, divertida, o facto da investigadora com o nome Relógio ter como tema de estudo o relógio biológico.

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TSF,  October 2017


A importância do ritmo circadiano

O prémio Nobel da Medicina foi esta segunda-feira atribuído a três investigadores norte-americanos. Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash e Michael W. Young foram galardoados por descobertas relativas aos mecanismos moleculares que controlam o ritmo circadiano. Ao microfone da RFI, Angela Relógio, professora associada da Universidade de Medicina de Berlim, explicou a importância do prémio e em que consiste o relógio biológico.

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RFI, October 2017


A Hora dos Portugueses- short documentary

A team of the RTPi (the international television service of Rádio e Televisão de Portugal, the Portuguese public broadcaster) visited our group and prepared a documentary about our work. The result was a 4 min and a 8 min short documentaries that can be seen under the following links:

4 min (16.11.2016)


http://www.rtp.pt/play/p2116/e259642/hora-dos-portugueses ,

 

and 8 min (25.12.2016)


http://www.rtp.pt/play/p2117/e261330/hora-dos-portugueses

Many thanks to the journalist Marisa Fernandes and the cameraman Oliver Cloppenburg for the very nice work.


Taking science to new dimensions

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Angela Relógio was one of 15 former EMBLers who participated at the Max Delbrück Center (MDC) Career Day in Berlin, representing the EMBL alumni community as speaker and advocate at the EMBL careers stand. Here she tells us about her passion for science, communication and mentoring.

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EMBL etc issue 87  2016

 


Chronotherapy: treating cancer at the right time

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(…) Angela Relógio, a researcher at the Molecular Cancer Research Center and Institute for Theoretical Biology at Charité Medical University, Berlin. Relógio, whose name means clock in her mother tongue Portuguese, was attracted to the field by the potential of its application, the seeming logicalness of the theory, and the fact that with new high-throughput technologies and molecular techniques, it is fertile scientific ground to plunder. What we’re trying to answer here is ‘do you have a clock change and then cancer or the other way around?’” she says. Because the biological clock reaches deep into a cell at a molecular level to affect the timing of processes such as cell division and DNA synthesis, she says, it makes sense that a disease such as cancer — caused by uncontrolled proliferation of cells — might be linked to a faulty clock. “From what we can see there seem to be links between a disrupted clock and cancer.”

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The Pharmaceutical Journal 2016


Fuga de Cérebros-Brain Drain

Angela Relógio is one of the 20 cientists whose scientific path is described in this book. The book is currently on the top-ten list of non-fiction books.

fugadecerebros Os vinte percursos apresentados neste livro resultam de um projeto de investigação financiado pela Fundação para a Ciência e Tecnologia (Êxodo de competências e mobilidade académica de Portugal para a Europa). Envolvendo quatro centros de investigação das universidades de Coimbra, Porto e Lisboa, e os doze autores deste livro, pretendeu-se conhecer, por meio de entrevistas e questionários, a cadeia de motivos que estão na origem dos novos perfis de emigração, percebendo em que medida a decisão de mobilidade migratória, inicialmente determinada por razões inscritas nos percursos formativos e de trabalho, se transforma em mobilidade social, mas igualmente cultural.

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Bertrand Editora 2015


Portugal enters the M8 Alliance

Representado pelo consórcio denominado Centro Académico Clínico de Coimbra CHUC-UC, recentemente criado entre a Faculdade de Medicina de Coimbra (FMUC) e o Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra (CHUC) e que tem como logotipo Coimbra Health, Portugal foi admitido, no passado fim-de-semana na prestigiada M8 Alliance – Academic Health Centers, Universities and National Academies (www.worldhealthsummit.org/m8-alliance.html). Esta Aliança médica de Centros de Saúde Académicos, Universidades e Academias Nacionais de Medicina de excelência mundial traduz-se na colaboração entre institutos académicos empenhados em melhorar a saúde a nível global. (…) No âmbito da sua visita oficial à Alemanha em meados deste ano, o Ministro da Saúde português, Paulo Macedo, efectuou diversos contactos em preparação desta adesão, nomeadamente junto do Presidente da M8 Alliance, Prof. Detlev Ganten, e do CEO da Charité – Universitätsmedezin Berlim, Prof. Karl Max Einhäupl, incluindo a participação da Directora de Laboratório Experimental da Charité–Unversidade de Medicina de Berlim, Dra. Ângela Relógio – cujos apoios foram, desde logo, fundamentais.

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(…) Fundada, por iniciativa da Chanceler da República Federal da Alemanha, Angela Merkel, na sessão inaugural da World Health Alliance em 2009, a M8 Alliance era originalmente composta apenas pelos países integrantes do G8 e designava-se Medical 8 Alliance, passando a integrar, entretanto, outros países.

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Embaixada de Portugal em Berlim, Outubro 2015


Relógio biológico falha e cancro avança

Ângela Relógio acaba de receber do Ministério Federal da Educação e Investigação da Alemanha um financiamento de 1,5 milhões de euros para os próximos cinco anos. Atribuído na área da biologia de sistemas, este financiamento permitirá que a cientista constitua o seu próprio laboratório no

expresso2014

Instituto Molecular de Pesquisa do Cancro a Universidade de Medicina de Berlim, com uma equipa de cinco pessoas, que irá desenvolver um projeto de investigação — o Relógio do Cancro — para responder a três questões: como são reguladas as vias que ligam o relógio circadiano ao cancro? A regulação é específica para as diferentes etapas da progressão de um tumor? Pode ser definida a assinatura circadiana da progressão de um tumor?

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 Expresso 2014 


Dia de Portugal, de Camões e das Comunidades Portuguesas

O Presidente da República almoça nesta segunda-feira com um grupo de cerca de 30 personalidades (…). Entre os convidados vão estar o ciclista Rui Costa, campeão mundial de estrada em 2013, a piloto todo-o-terreno Elisabete Jacinto, que venceu o Rali Marrocos 2013 na categoria camião, e o jogador de hóquei em patins Gonçalo Alves (…). O presidente da Associação dos Jovens Empresários Portugal-China (AJEPC), Alberto Carvalho Neto, a investigadora em oncologia Ângela Relógio, o presidente da Associação DariAcordar – Associação Contra o Desperdício, António Costa Pereira, o ex-presidente da Federação 140609-pr-1046140609-pr-1262Académica do Desporto Universitário (FADU) Bruno Barracosa serão outros dos convidados.

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Publico 2014